Advances in Skin Aging: Delaying Skin Aging by Targeting Lymphoid-Derived IL-17 Pro-inflammatory Cytokine Signaling
RYEIM ANSAF
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Skin aging can be attributed to many factors such as cellular damage accumulation, systemic inflammation, metabolism, and the environment. Over the past decade, there have been many significant advances in the field of skin aging, including studies that explore the clearance of senescent (growth-arrested) cells in skin, regenerative therapeutics, and even 3D bioprinting of skin. One of the latest discoveries showed that blocking Interleukin 17 (IL-17) signaling leads to delays in the skin aging process. But how does IL-17, a pro-inflammatory cytokine, delay what has been known as the inevitable hallmarks of skin aging?
IL-17 is a type of pro-inflammatory cytokine (a protein secreted by the immune system to affect other cells) that is involved in skin inflammation and immune responses. In skin, it has several functions, including the promotion of wound healing, modulation of immune cells, and resistance against infections. Previously, there was a scarce amount of research on how these age-associated inflammatory cues affect skin aging.
Aiming to explore this area of science, a research group from Spain published a manuscript in the journal Nature Aging titled “Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging”. Inspired by the lack of research associated with this topic, the researchers used single-cell RNA (scRNA-seq) sequencing to analyze various types of immune cells present in the dermis skin layer of an ultraviolet irradiated skin aging mouse model. From this, they were able to analyze gene expression profiles for cells at 6, 12, 24, and 36 months of age. Additionally, immunofluorescence and flow cytometry were used to quantify IL-17 expression in different immune cells. This resulted in the observation that aged skin cells have a higher expression of IL-17, which may lead to chronic inflammation and increased oxidative stress through the production of pro-inflammatory cytokines and chemokines.
To investigate this further, the researchers injected anti-IL-17 antibodies to block the signaling of IL-17 in vivo. This led to the reduction of various histological skin aging hallmarks such as thinning epidermis, poor wound regeneration, and impaired hair follicle growth. For example, with IL-17 signal blocking, hair follicles grew at a faster pace in the anagen (“growth”) phase; the dermal papilla fibroblast cells expressing factors for hair follicle anagen entry suggest that these could be more prone to hair follicle regeneration after being treated with anti-IL17 antibodies. Researchers also performed function assays, like wound healing, to measure the effects of anti-IL-17 antibodies on epidermal stem cell proliferation, differentiation, and regeneration. The results from this study suggested that the in vivo blocking of IL-17 signaling reduces the proinflammatory state of the skin, resulting in delayed aging hallmarks through the reduction of inflammation and oxidative stress.
Image sourced from: Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
Despite these discoveries, there are still some challenges and limitations to fully understanding the impacts of IL-17 on aging skin. For example, the molecular mechanism by which IL-17 signaling impairs homeostasis and inflammation in skin is unknown, as well as any adverse effects associated with blocking IL-17 signaling in vivo. This is particularly important for patients with autoimmune diseases, as they would be more prone to infections and side effects.
The significance of this work mainly revolves around the discovery that IL-17 signaling could be used as a potential strategy to delay or even prevent age-associated skin disease. Clinical applications of this work include the development of skin regenerative therapeutics to treat age-associated ailments like excessive dryness or poor tissue repair. Interestingly, these potential therapeutics can be developed based on pre-existing anti-IL-17 therapies already approved for treatments of inflammatory associated diseases like psoriasis. Currently, there are four anti-IL-17 agents that have been approved by the FDA for this, including secukinumab, ixkizumab, brodalumab, and bimekizumab. It is unclear whether these agents also impact skin aging, however, as the field of regenerative medicine continues to expand, we can expect to see more therapeutic companies encompassing anti-aging themes within their pre-existing products.
References:
- Ansaf RB, Ziebart R, Gudapati H, Simoes Torigoe MR, Victorelli S, Passos J, Wyles SP, 3D bioprinting—a model for skin aging, Regenerative Biomaterials, Volume 10, 2023, rbad060, https://doi.org/10.1093/rb/rbad060
- McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021. PMID: 30995505; PMCID: PMC6474359.
- Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
- Gotesman RD, Vender R. Bimekizumab for Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. Skin Therapy Lett. 2021 May;26(3):1-4. PMID: 34077151.
- Puig L, Bakulev AL, Kokhan MM, Samtsov AV, Khairutdinov VR, Morozova MA, Zolkin NA, Kuryshev IV, Petrov AN, Artemeva AV, Zinkina-Orikhan AV. Efficacy and Safety of Netakimab, A Novel Anti-IL-17 Monoclonal Antibody, in Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Results of A 54-Week Randomized Double-Blind Placebo-Controlled PLANETA Clinical Trial. Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Aug;11(4):1319-1332. doi: 10.1007/s13555-021-00554-4. Epub 2021 May 31. PMID: 34060012; PMCID: PMC8322379.
Avances en el envejecimiento de la piel: Retrasar el envejecimiento de la piel mediante la focalización de la señalización de la citocina IL-17 proinflamatoria derivada de linfoides
RYEIM ANSAF
Traducido por Angela Carrascosa
El envejecimiento de la piel puede ser atribuido a muchos factores como la acumulación de daño celular, la inflamación sistémica, el metabolismo y el medio ambiente. En la última década, han tenido lugar muchos avances en el campo del envejecimiento de la piel, incluyendo estudios que exploran el campo de la senescencia celular en la piel, terapia regenerativa, e incluso bioimpresión 3D de la piel. Uno de los recientes descubrimientos muestran que el bloqueo de la señalización de Interleucina 17 (IL-17) provoca un retraso en el proceso de envejecimiento celular. ¿Pero cómo puede la IL-17, una citocina proinflamatoria, retrasar lo que se ha conocido como una marca inevitable del envejecimiento celular?
La IL-17 es un tipo de citocina proinflamatoria (una proteína secretada por el sistema inmunológico para afectar a otras células) que está involucrada en la inflamación de la piel y respuestas del sistema inmunológico. En la piel, tiene varias funciones, incluyendo el fomento de la cicatrización, la modulación de las células inmunológicas, y la resistencia frente a infecciones. Previamente, encontramos escasa investigación acerca de cómo éstas señales inflamatorias asociadas al envejecimiento afectan al envejecimiento de la piel.
Con el objetivo de explorar esta área de la ciencia, un grupo de investigadores de España publicaron un artículo en la revista Nature Aging titulado “Orientando la señalización de IL-17 derivada de linfocitos para retrasar el envejecimiento de la piel”. Inspirados por la falta de investigación en este campo, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) para analizar varios tipos de células inmunitarias presentes en la capa dérmica de un modelo de ratón con envejecimiento cutáneo inducido por radiación ultravioleta. Gracias a esto, pudieron analizar los perfiles de expresión genética de las células a los 6, 12, 24 y 36 meses de edad. Además, se utilizó inmunofluorescencia y citometría de flujo para cuantificar la expresión de IL-17 en diferentes células inmunitarias. Esto resultó en la observación de que las células cutáneas envejecidas tienen una mayor expresión de IL-17, lo que puede conllevar una inflamación crónica y un aumento del estrés oxidativo a través de la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias.
Para profundizar en esta investigación, los investigadores inyectaron in vivo anticuerpos anti-IL-17 para bloquear la señal de IL-17. Esto resultó en la reducción de varias señales histológicas de envejecimiento de la piel, como el estrechamiento de la epidermis, una mala cicatrización, y un crecimiento del folículo capilar alterado. Por ejemplo, con el bloqueo de la señalización de IL-17, los folículos capilares crecen a un ritmo más rápido en la fase anágena (crecimiento); las células fibroblastos de la papila dérmica, encargadas de la expresión de factores en la entrada anágena del folículo piloso, sugieren que éstas podrían ser más propensas a la regeneración del folículo piloso después de ser tratadas con anticuerpos anti-IL-17. Los investigadores también realizaron ensayos funcionales, como la cicatrización, para medir los efectos de los anticuerpos anti-IL-17 en la proliferación celular en la raíz epidérmica, diferenciación y regeneración. Los resultados de éste estudio sugieren que in vivo el bloqueo de la señalización IL-17 reduce el estado proinflamatorio de la piel, resultando en un retraso de la marca inevitable del envejecimiento celular mediante la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo.
A pesar de estos descubrimientos, aún hay algunos retos y limitaciones para poder entender por completo el impacto de la IL-17 en el envejecimiento de la piel. Por ejemplo, el mecanismo molecular por el cual la señalización de IL-17 afecta la homeostasis y la inflamación de la piel es desconocido, así como otros efectos adversos asociados con el bloqueo in vivo de la señalización de IL-17. Esto es particularmente importante para pacientes con enfermedades autoinmunes, ya que podrían ser más propensos a infecciones y efectos secundarios.
La importancia de este trabajo principalmente gira en torno al descubrimiento de que la señalización de IL-17 podría usarse como una potencial estrategia para el retraso o incluso la prevención de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Las aplicaciones clínicas de este trabajo incluyen el desarrollo de la regeneración de la piel terapéutica para tratar enfermedades asociadas con la edad como la excesiva sequedad o la regeneración escasa de los tejidos. Resulta interesante que estos potenciales terapéuticos se pueden desarrollar basados en terapias anti-IL-17 ya existentes y aprobadas para tratamientos contra enfermedades inflamatorias como por ejemplo la psoriasis. Actualmente, existen cuatro agentes anti-IL-17 que han sido aprobados por el FDA para éste uso, incluyendo secukinumab, ixkizumab, brodalumab, y bimekizumab. Sin embargo, no está muy claro si éstos agentes también tienen un impacto en el envejecimiento de la piel, dado que el campo de la medicina regenerativa sigue expandiéndose, podemos esperar ver más empresas terapéuticas abarcando el sector de la anti-envejecimiento con sus productos ya existentes.
Referencias:
- Ansaf RB, Ziebart R, Gudapati H, Simoes Torigoe MR, Victorelli S, Passos J, Wyles SP,
- 3D bioprinting—a model for skin aging, Regenerative Biomaterials, Volume 10, 2023, rbad060, https://doi.org/10.1093/rb/rbad060
- McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021. PMID: 30995505; PMCID: PMC6474359.
- Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
- Gotesman RD, Vender R. Bimekizumab for Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. Skin Therapy Lett. 2021 May;26(3):1-4. PMID: 34077151.
- Puig L, Bakulev AL, Kokhan MM, Samtsov AV, Khairutdinov VR, Morozova MA, Zolkin NA, Kuryshev IV, Petrov AN, Artemeva AV, Zinkina-Orikhan AV. Efficacy and Safety of Netakimab, A Novel Anti-IL-17 Monoclonal Antibody, in Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Results of A 54-Week Randomized Double-Blind
- Placebo-Controlled PLANETA Clinical Trial. Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Aug;11(4):1319-1332. doi: 10.1007/s13555-021-00554-4. Epub 2021 May 31. PMID: 34060012; PMCID: PMC8322379.
Progrès en matière de vieillissement de la peau : Retarder le vieillissement de la peau en ciblant la signalisation de la cytokine pro-inflammatoire IL-17 dérivée des lymphoïdes.
RYEIM ANSAF
Amina Almeky
Le vieillissement de la peau peut être attribué aux beaucoup des facteurs tels que l'accumulation de dommages cellulaires, l'inflammation systémique, le métabolisme, et l'environnement. Au cours de la dernière décennie, De nombreux progrès important ont été réalisées dans le domaine du vieillissement cutané, notamment les études qui explorent l'élimination des cellules sénescentes (croissance-arrêté) dans la peau, la thérapeutique régénérative, et même la bio-impression 3D de la peau. L'une des dernières découvertes a montré que le blocage de la signalisation de l'interleukine 17 (IL-17) mène à un retard dans le processus de vieillissement de la peau. Comment l'IL-17, une cytokine pro-inflammatoire, retarde les caractéristiques inévitables du vieillissement de la peau.
L'IL-17 est un type de cytokine pro-inflammatoire, une protéine sécrétée par le système immunitaire pour affecter d’autres cellules, qui est impliquée dans l'inflammation de la peau et les réponses immunitaires. Elle a plusieurs fonctions, parmi lesquelles la favorisation de la cicatrisation des plaies, la modulation des cellules immunitaires, et la résistance aux infections. Auparavant, Les recherches effectués sur la façon dont les signaux des inflammations liées à l'âge impacte le vieillissement de la peau étaient rares.
Explorant ce domaine scientifique, un groupe de recherche espagnol a publié un manuscrit dans le journal Nature Aging intitulé "Targeting lymphocyte-derived IL-17 signalling to delay skin ageing". Motivé par le manque de recherche liée à ce thème, Des chercheurs utilisent le séquençage de l'ARN d'une seule cellule (scRNA-seq) pour analyser les différents types de cellules immunitaires présentes dans la couche cutanée d'une souris vieillissante irradiée aux ultraviolets. A partir d’ici, Ils ont été capables d'analyser profils d'expression génétique des cellules à 6,12,24 et 36 mois. De plus, l'immunofluorescence et la cytométrie de flux ont été utilisées pour quantifier l'expression de l'IL-17 dans différentes cellules immunitaires. Cela montre que les cellules de la peau vieillies expriment davantage d'IL-17, qui peut mène à une inflammation chronique et augmenté le stress oxydatif a travers la production des cytokines pro-inflammatoires et les chimiokines.
En outre, les chercheurs injectent des anticorps anti-IL-17 pour bloquer la signalisation de l'IL-17 en vivo. Il mène à une réduction de diverses caractéristiques histologiques du vieillissement de la peau, telles que l'amincissement de l'épiderme, une mauvaise régénération des plaies et une altération de la croissance des follicules pileux. Par exemple, en bloquant la signalisation de l'IL-17, les follicules pileux se développent plus rapidement pendant la phase anagène ("croissance") ; les cellules de fibroblastes de la papille dermique exprimant des facteurs anagènes d'entrée dans le follicule pileux indiquent qu'elles peuvent être sujettes à la régénération du follicule pileux après un traitement avec des anticorps anti-IL-17. Les chercheurs ont également réalisé des essais fonctionnels, tels que la cicatrisation, pour mesurer les effets des anticorps anti-IL-17 sur la prolifération, la différenciation et la régénération des cellules souches épidermiques. Les résultats indiquent que le blocage (in vivo) de la signalisation de l'IL-17 réduit l'état pro-inflammatoire de la peau, ce qui entraîne les signes d'un vieillissement retardé via la réduction de l'inflammation et du stress oxydatif.
Image sourced from: Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
Malgré ces découvertes, il existe encore des difficultés et des limites à la compréhension de l'impact de l'IL-17 sur le vieillissement de la peau. A titre d’exemple, le mécanisme par lequel la signalisation altère l'homéostasie et l'inflammation de la peau est inconnu, tout comme les effets néfastes associés au blocage de la signalisation de l'IL-17 (in vivo).
La principale importance de ce travail s’agit de la découverte de la signalisation de l'IL-17pouvait être utilisé comme une stratégie potentielle pour retarder ou prévenir les maladies de la peau liées à l'âge. La réalisation clinique de ce travail inclut le développement de thérapies régénératives pour la peau afin de traiter les maladies liées à l'âge telles que la sécheresse excessive ou la mauvaise réparation des tissus. De façon intéressante, ces potentiels thérapeutiques peuvent être développés sur la base des thérapies de l'anti-IL-17 préexistantes déjà approuvées pour le traitement des maladies inflammatoires comme le Psoriasis. Actuellement, Il y a quatre agents anti-IL-17 ont été approuvés par la FDA : le secukinumab, l'ixkizumab, le brodalumab et le bimekizumab. Il n'est pas évident si ces agents ont également un impact sur le vieillissement de la peau. Cependant, comme le domaine de la médecine régénérative continue de se développer, on peut prévoir que davantage d'entreprises thérapeutiques incluront des thèmes anti-âges dans leurs produits existants.
Références:
- Ansaf RB, Ziebart R, Gudapati H, Simoes Torigoe MR, Victorelli S, Passos J, Wyles SP, 3D bioprinting—a model for skin aging, Regenerative Biomaterials, Volume 10, 2023, rbad060, https://doi.org/10.1093/rb/rbad060
- McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021. PMID: 30995505; PMCID: PMC6474359.
- Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
- Gotesman RD, Vender R. Bimekizumab for Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. Skin Therapy Lett. 2021 May;26(3):1-4. PMID: 34077151.
- Puig L, Bakulev AL, Kokhan MM, Samtsov AV, Khairutdinov VR, Morozova MA, Zolkin NA, Kuryshev IV, Petrov AN, Artemeva AV, Zinkina-Orikhan AV. Efficacy and Safety of Netakimab, A Novel Anti-IL-17 Monoclonal Antibody, in Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Results of A 54-Week Randomized Double-Blind Placebo-Controlled PLANETA Clinical Trial. Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Aug;11(4):1319-1332. doi: 10.1007/s13555-021-00554-4. Epub 2021 May 31. PMID: 34060012; PMCID: PMC8322379.
皮膚老化研究进展：通过靶向淋巴衍生的白介素-17促炎细胞因子信号传导延缓皮肤衰老
RYEIM ANSAF
Bevery Yuen, Yihe Liang
皮肤老化可归因于多种因素，如细胞损伤积累、全身炎症、新陈代谢和环境。 在过去十年中，皮肤老化领域取得了许多重大进展，包括研究清除皮肤中衰老（生长停滞）细胞、再生疗法，甚至皮肤三维生物打印。 最新发现之一表明，阻断白介素 17 (IL-17) 信号传导可延缓皮肤老化过程。但白介素17这种促炎细胞因子是如何延缓已知不可避免的皮肤衰老特征呢？
白介素 17是一种促炎细胞因子（免疫系统分泌的一种蛋白质，可影响其他细胞），涉及炎症和免疫反应。 在皮肤中，它具有多种功能，包括促进伤口愈合、调节免疫细胞以及抵抗感染。此前，很少有关于与年龄相关的炎症线索如何影响皮肤老化的研究。
为了探索这一科学领域，来自西班牙的一个研究小组在《自然衰老》杂志上发表了一篇题为“靶向淋巴来源的白介素 17信号传导以延缓皮肤衰老”的论文。受此主题相关研究不足的启发，研究人员使用单细胞 RNA（scRNA-seq）测序来分析紫外线照射皮肤衰老小鼠模型的真皮层中存在的各种免疫细胞。由此，他们能够分析 6、12、24 和 36 个月大细胞的基因表达谱。此外，还使用免疫荧光和流式细胞术来量化不同免疫细胞中的白介素 17表达。结果发现，老化皮肤细胞具有更高的白介素 17，这可能通过产生促炎细胞因子和趋化因子导致慢性炎症和氧化应激增加。
为了进一步研究这一点，研究人员注射了抗白介素 17抗体来阻断体内白介素 17的信号传导。这导致各种组织学皮肤老化特征的减少，例如表皮变薄、伤口再生不良和毛囊生长受损。例如，通过阻断白介素17信号，,毛囊在生长阶段生长得更快；表达毛囊生长期进入因子的真皮乳头成纤维细胞表明，在用抗 IL17 抗体治疗后，这些细胞可能更容易发生毛囊再生。研究人员还进行了功能分析，例如伤口愈合，以测量抗白介素 17抗体对表皮干细胞增殖、分化和再生的影响。这项研究的结果表明，体内阻断白介素 17信号传导可降低皮肤的促炎状态，通过减少炎症和氧化应激来延缓衰老特征。
图片来源：Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
尽管有这些发现，但要充分了解白介素 17对衰老皮肤的影响，仍然存在一些挑战和限制。例如，白介素 17信号传导损害皮肤稳态和炎症的分子机制尚不清楚，以及阻断体内白介素 17信号传导的任何不良影响。这对于患有自身免疫性疾病的患者尤其重要，因为他们更容易受到感染和副作用的影响。
这项研究的意义主要在于发现白介素 17信号传导可用作延缓甚至预防与年龄相关的皮肤病的潜在策略。这项研究的临床应用包括开发皮肤再生疗法，以治疗与年龄相关的疾病，如过度干燥或组织修复不良。有趣的是，这些潜在的疗法可以基于已获批用于治疗牛皮癣等炎症相关疾病的现有抗白介素 17疗法进行开发。目前，FDA 已批准四种抗白介素 17药物用于此用途，包括可善挺注射液剂、达癣治注射剂、利珠单抗注射液和比吉利珠单抗注射液。目前尚不清楚这些药物是否也会影响皮肤老化，但随着再生医学领域的不断扩大，我们可以期待看到更多治疗公司在其现有产品中包含抗衰老主题。
来源
- Ansaf RB, Ziebart R, Gudapati H, Simoes Torigoe MR, Victorelli S, Passos J, Wyles SP, 3D bioprinting—a model for skin aging, Regenerative Biomaterials, Volume 10, 2023, rbad060, https://doi.org/10.1093/rb/rbad060
- McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021. PMID: 30995505; PMCID: PMC6474359.
- Solá P, Mereu E, Bonjoch J. et al. Targeting lymphoid-derived IL-17 signaling to delay skin aging. Nat Aging 3, 688–704 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00431-z
- Gotesman RD, Vender R. Bimekizumab for Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. Skin Therapy Lett. 2021 May;26(3):1-4. PMID: 34077151.
- Puig L, Bakulev AL, Kokhan MM, Samtsov AV, Khairutdinov VR, Morozova MA, Zolkin NA, Kuryshev IV, Petrov AN, Artemeva AV, Zinkina-Orikhan AV. Efficacy and Safety of Netakimab, A Novel Anti-IL-17 Monoclonal Antibody, in Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Results of A 54-Week Randomized Double-Blind Placebo-Controlled PLANETA Clinical Trial. Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Aug;11(4):1319-1332. doi: 10.1007/s13555-021-00554-4. Epub 2021 May 31. PMID: 34060012; PMCID: PMC8322379.