Press Release: Using Molecular Sponges, Not for Your Dishes!

October 31, 2021

MARISA BENNETT

No translator

If you look at each of the cells in our body, you will notice that cells, such as a neural cell and a red blood cell look completely different. Cells with different functions such as muscle cells, liver cells, heart cells, etc. all have differing looks; yet, these differences are not a variation in genes. All of the cells in an individual’s body have the same genetic information, and the dissimilarity that we observe are the result of regulating gene expression. Gene expression is the production of proteins, and in a cell not every part of the genome is used to make all the possible proteins. Rather, complex interactions between various molecules regulate our genes. Regulation of genes is important for both development and maintenance of one’s health. Disease states are linked to a dysregulation of genes, where some genes may be overexpressed or expressed when it should be silent. Therefore, scientists have been looking into gene regulation to distinguish the root causes of certain diseases and innovate therapeutic agents.

One of the most predominant types of gene regulation is a molecule called micro-RNA (miRNA). These RNA molecules target the intermediate step of gene expression where there is another RNA called messenger RNA (mRNA) that is to be translated into a protein product. miRNA’s sequester mRNA and targets them for degradation so that mRNA can no longer be turned into a protein product. Therefore, miRNAs have been profound in the understanding of disease states where gene expression is dysregulated. Now, with the advances in technology, a new molecule of RNA has come to light as another crucial player in gene regulation: circular RNA (circRNA).

Circular RNA is conceived when the cell modifies the mRNA transcript in a unique way called backsplicing (Hsiao et al.). The current mechanism behind circRNA biogenesis is not fully clear; however, there are several proposed mechanisms (Kristensen et al.) As the name suggests, these molecules form a circle of nucleotides with a singular or several regions targeting miRNAs making it a molecular sponge. The circRNA, like a sponge that soaks up soapy water, sequesters miRNAs and renders them non-functional. This sequestering is done by a region that pairs with a conserved sequence within the miRNA called the seed (QIAGEN). The conserved nature of the seed within miRNA families enables it to have a broad range of miRNA targets (Ebert & Sharp) . Moreover, further research into circRNA has shown that its functionality is not limited to miRNA suppression, but it also regulates DNA transcription, protein-protein interactions, and acts as a feedback regulator (Hsiao et al.). The versatility, ubiquity, and functionality of circRNAs has prompted researchers to investigate its potential as a therapeutic, diagnostic, and experimental tool.

Initial exploration into the function of circRNA evinced researchers to learn that circRNA acts as molecular sponge in mice and that when dysregulated results in the development of neuropsychiatric disorders (Rossbach). Since then there has been research into circRNA’s role in several diseases. In a genome wide association study (GWAS), researchers explored the potential of circRNAs in the development of autism (Chen et al.). They found that there were several variations in the amount of circRNA from neurotypical individuals, and one specific circRNA that appeared to be dysregulated in autistic individuals. This was further validated by other studies that they conducted. In synopsis, they ascertained that circRNA could be a contributing factor to the development of autism. Another study explored the role of circRNA in the development of colorectal cancer (Weng et al.) Previous research had shown the role of circRNA in cancer development, specifically acting as a tumor repressor (Li et al.). The research of Wang and collaborators provided evidence that a specific circRNA was associated with colorectal cancer development. In application and with further studies, this could serve as a prognostic tool, leading to early detection of colorectal cancer (Weng et al). The prognostic tool would detect the imbalance of the circRNA in comparison to healthy individuals which would then inform physicians of early development of colorectal cancer.

While there are still studies aiming to elucidate the role of circRNA in diseases, some researchers have already developed novel therapeutics. In a proof of concept experiment, researchers were able to synthesize a circRNA molecule that targeted the miRNA critical for Hepatitis C viral replication (Rossbach). Another team of scientists in a similar fashion were able to synthesize a circRNA that inhibited the cancer producing miRNA in gastric carcinoma (Liu et al.). Dr. Oliver Rossbach in his commentary urged scientists to explore the potential of circRNA as a therapeutic. This is because there are several advantages to using circRNA instead of current methods using miRNA. Circular RNA is more stable than miRNA, and is not readily rejected by biological systems (Lavenniah et al.). Currently, the sparse use of circular RNA as a therapeutic is largely due to the limited information on circular RNA’s mechanism of action in diseases and precise biogenesis (Lavenniah et al.). Circular RNA’s usages are not limited to therapeutics and diagnostics, it additionally could be used as an experimental tool. The capability of circRNA to prevent miRNA families from functioning properly offers a new way scientists can use this capability to explore the physiological roles of miRNA in biological systems (Ebert & Sharp). This could be a better alternative than using current approaches of removing gene functions and synthesizing nucleic inhibitors.

The fascination around circular RNAs originates from their complex roles in gene expression and their novel applications in human health and experimental design. While the world of circular RNA is just being broached, technology has already provided insight into their multifaceted role. Further research into the mechanisms of circRNA biogenesis, molecular interactions, and role in pathogenesis will indeed offer new solutions to human disease.

REFERENCES

Communiqué de presse: Les éponges moléculaires: un outil pratique, mais pas pour vos vaisselles !

Le 31 octobre 2021

MARISA BENNETT

Isabelle Garnreiter

Lorsqu’on observe les cellules du corps, telles qu’une cellule neurale et un globule rouge, on remarque qu’elles sont différentes. Les cellules ayant des fonctions différentes telles que les cellules musculaires, les cellules hépatiques, les cellules cardiaques, etc. ont toutes des aspects différents, pourtant, ces différences ne sont pas une variation de gènes. Toutes les cellules du corps d’un individu ont la même information génétique. Les différences qu’on aperçoit sont en fait le résultat de la régulation de l’expression génique. L’expression génique est la production des protéines, et dans la cellule, toutes les parties du génome ne sont pas utilisées pour fabriquer toutes les protéines possibles. Plutôt, les interactions moléculaires complexes régule les gènes, qui est à son tour, important pour maintenir une bonne santé. Les états pathologiques sont liés à une dérégulation des gènes, ou certains gènes peuvent être surexprimés ou exprimés alors qu’ils devraient être silencieux. En conséquence, plusieurs scientifiques se sont mis à étudier la régulation génétique afin de mettre en évidence la cause de certaines maladies et pour développer des agents thérapeutiques plus efficaces.

Une des molécules les plus importantes dans le processus de la régulation génétique est appelée microARN (miARN). Ces molécules d’ARN interviennent dans le processus de traduction de l’ARN messager (ARNm) en protéine. Les miARN séquestrant l’ARNm et les cibles pour dégradation ce qui empêche le processus de traduction. Ainsi, les miARNs semblent être un acteur important de la dérégulation génétique et des maladies qu’elles entraînent. Maintenant, grâce à des avancées technologiques récentes, une nouvelle molécule avec un rôle crucial dans la régulation génétique fait surface: l’ARN circulaire (ARN circ).

L'ARNcirc est le produit d’un processus qui modifie le transcrit d’ARNm, nommé le rétroépissage arrière (Hsiao et al.). Bien que plusieurs explications existent, le mécanisme de biogenèse de l’ARNcirc n’est pas entièrement clair. Comme l’indique le nom, ces molécules forment un cercle les miARN, ce qui fait une sorte d’éponge moléculaire. Comme une éponge qui absorbe de l’eau, l’ARNcirc séquestre les miARN et les rend non fonctionnels. Cette séquestration est effectuée par une région qui s’apparie avec une séquence conservée dans le miRNA appelée la graine (QIAGEN). La nature conservée de la graine au sein des familles miRNA lui permet d’avoir une large gamme de cibles miRNA (Ebert et Sharp). Des études supplémentaires ont également suggéré que la fonction de l’ARNcirc pourrait permettre de réguler la transcription de l’ADN, les interactions entre protéines, ou encore agir comme un régulateur de rétroaction (Hsiao et al.). La versatilité, ubiquité et fonctionnalité de l’ARNcirc a mené les chercheurs à examiner son potentiel en tant qu’outil thérapeutique, diagnostique ou simplement expérimental.

Les premières tentatives pour dévoiler la fonction de l’ARNcirc permirent aux chercheurs de réaliser que l’ARNcirc agit comme une éponge moléculaire chez la souris et que sa dérégulation peut mener au développement de syndromes neuropsychiatriques (Rossbach). Depuis, plusieurs maladies ont été sondées pour un lien potentiel avec l’ARNcirc. Dans une étude d’association pangénomique, des chercheurs ont exploré un lien potentiel entre l’ARNcirc et l’autisme (Chen et al.). Les résultats identifient un type spécifique d’ARNcirc qui semble être dérégulé dans les personnes atteintes d’autisme tandis que les personnes neurotypiques présentent différentes quantités d’ARNcirc; résultats soutenus par des études additionnelles. Ainsi, l’ARNcirc pourrait être un facteur contribuant au développement de l’autisme. Une autre étude a également interrogé le lien entre l’ARNcirc et le cancer colorectal (Weng et al.). Des recherches précédentes ont consisté le rôle de l’ARNcirc comme un répresseur de tumeurs (Li et al.), mais l’étude menée par Wang et ses collaborateurs souligne la présence d’une ARNcirc spécifiquement associée au développement du cancer colorectal (Weng et al.). En application avec d’autres études, cela pourrait servir d’un outil pronostique conduisant à la détection précoce du cancer colorectal (Weng et al.). L’outil de pronostic détectera le déséquilibre de l’ARNcirc par rapport à des individus sains qui informeraient alors les médecins du développement précoce du cancer colorectal.

Bien que l’on continue d’élucider le rôle de l'ARNcirc à travers la recherche, certains chercheurs ont déjà conceptualisé de nouveaux traitements. Dans une étude importante, des chercheurs ont réussi à synthétiser une molécule d’ARNcirc capable de cibler une ARNmi essentielle dans la réplication virale de l'hépatite C (Rossbach). Similairement, une autre équipe scientifique a pu synthétiser de l’ARNcirc permettant de bloquer l’ARNmi responsable du développement du cancer gastrique (Liu et al.). Dans son commentaire, le Dr. Olivier Rossbach encourage les chercheurs à davantage étudier l’ARNcirc en raison de son potentiel thérapeutique. En effet, il y a plusieurs avantages à utiliser ARNcirc au lieu des méthodes actuelles utilisant miRNA. L’ARNcirc est plus stable que l’ARNmi et n’est pas facilement rejeté par les systèmes biologiques. Cependant, l’usage limité de l’ARNcirc dans les traitements s’explique par le manque d’information que l’on possède quant à son mécanisme d’action (Lavenniah et al.). L’utilisation de l’ARNcirc pourrait également s'étendre à la conception expérimentale, vu que sa capacité à inhiber l’ARNmi permettrait de développer de nouvelles stratégies pour étudier le rôle d’ARNmi (Ebert and Sharp). Cette méthode pourrait s'avérer plus efficace que les méthodes actuelles basées sur l'élimination de gênes ou la synthèse d’inhibiteurs nucléiques.

La fascination pour les ARNcirc provient de leurs rôles complexes dans l’expression génique et leurs nouvelles applications dans la santé humaine en conception expérimentale. Bien que le monde de l’ARNcirc s’ouvre encore à nous, les technologies actuelles nous ont déjà permis un aperçu de leur rôle multiforme. Des recherches supplémentaires en rapport avec la biogenèse d'ARN circ, les interactions moléculaires et le rôle dans la pathogenèse permettront des nouvelles avancées dans le traitement de maladies humaines.

RÉFÉRENCES:

Press Release: Using Molecular Sponges, Not for Your Dishes!

MARISA BENNETT

No translator

Communiqué de presse: Les éponges moléculaires: un outil pratique, mais pas pour vos vaisselles !

MARISA BENNETT

Isabelle Garnreiter

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